Lymfómy

Lymfatický systém tela tvoria lymfatické uzliny, lymfatické cievy a tekutina nazývaná lymfa. Obranyschopnosť tela zabezpečujú lymfocyty – bunky, ktoré sa nachádzajú v lymfatickom tkanive. Hlavné typy sú lymfocyty B zabezpečujúce tvorbu protilátok a lymfocyty T, zodpovedné za tzv. bunkovú imunitu (priamo ničia bunky infikované baktériami, vírusmi, plesňami) alebo riadia aktivitu iných buniek imunitného systému. NHL vychádzajú z T-bunkového alebo B-bunkového radu. Na rozdiel od ALL sú častejšie T-bunkové lymfómy.
Každý z týchto typov má ešte niekoľko podtypov. Niektoré z nich sú u detí veľmi zriedkavé.
Skoro všetky NHL u detí patria k niektorému z troch typov: lymfoblastické (25 – 30 %), zrelé B-bunkové (najčastejšie Burkittove – 40 %) alebo veľkobunkové (10 %).

Rizikové faktory pre vznik NHL
Rizikový faktor pre vznik nejakej malignity zvyšuje možnosť osoby, že takého ochorenie môže u nej vzniknúť, ale neznamená to, že choroba určite vznikne. Zvýšené riziko pre vznik NHL predstavujú niektoré choroby imunitného systému, ktoré môžu byť vrodené (rôzne typy imunodeficitných stavov) alebo získané (AIDS, liečba po transplantácii orgánov). Mierne zvýšené je aj riziko pacientov po ožarovaní. Infekcia Epsteinovým-Barrovej vírusom sa podieľa na vzniku Burkittovho lymfómu u 90 % postihnutých detí v Afrike, ale len do 15 % v iných oblastiach sveta. Deti so známymi rizikovými faktormi majú byť prísnejšie medicínsky sledované s ohľadom na možný vznik lymfómu. Väčšina detí s NHL nemá žiadne známe rizikové faktory.
V normálnych lymfocytoch môžu počas delenia buniek vznikať zmeny v niektorých génoch kontrolujúcich rast, delenie a smrť buniek a tieto bunky sa potom menia na lymfómové. Takéto zmeny ľahšie vznikajú a udržiavajú sa, ak sú prítomné uvedené rizikové faktory. Nachádzajú sa však aj v lymfómových bunkách detí.

Príznaky
Lymfatické tkanivo sa nachádza v mnohých častiach tela a lymfóm môže vzniknúť a rozšíriť sa v ktorejkoľvek z nich. Typické miesta postihnutia sú lymfatické uzliny, týmus, pečeň, slezina, nosná a krčné mandle, tráviaci trakt, kostná dreň. NHL u detí zvyčajne rýchle rastú a šíria sa aj do iných orgánov, a tak v čase diagnózy môže byť postihnutý aj centrálny nervový systém, koža, pľúca, kosti, môžu byť výpotky v pohrudnicovej dutine, okolo srdca alebo v bruchu.

Lymfoblastické lymfómy sú častejšie T-bunkového pôvodu. Často začínajú v týmuse, kde vytvárajú nádor za hrudnou kosťou (v mediastíne), menej často začínajú v krčných mandliach, LU na krku alebo iných LU, v mozgových blanách, pohrudnici alebo osrdcovníku. Menší podiel tvoria NHL z prekurzorových B-buniek (vo včasnom vývojovom štádiu buniek). Tieto často vznikajú v LU najmä na krku, niekedy v koži alebo kostiach. Môžu rásť veľmi rýchlo.

Burkittove lymfómy sú najčastejšie u chlapcov vo veku 5 – 10 rokov. Typicky začínajú v bruchu, niekedy na krku, v mandliach alebo iných častiach tela.

Veľkobunkové lymfómy môžu rásť kdekoľvek v tele. Dva hlavné typy sú anaplastický veľkobunkový lymfóm, zvyčajne pochádzajúci z T buniek (postihuje LU na krku alebo v iných oblastiach, kožu, pľúca, kosti, tráviaci trakt alebo iné orgány) a difúzny veľkobunkový lymfóm z B buniek (často vytvára veľký nádor v mediastíne).

Pomerne časté sú celkové príznaky, ktoré môžu predchádzať zistenie miestnych príznakov: opakujúce sa horúčky, únava, chudnutie. Miestne príznaky sú spôsobené zväčšovaním postihnutých uzlín / orgánov. Tieto vidíme, vyhmatáme alebo sa prejavia tlakom na okolité orgány. Zväčšené lymfatické uzliny postihujú jednu, ale častejšie viaceré oblasti uzlín (treba vylúčiť infekcie, ktoré sú častejšou príčinou zväčšenia!). Zväčšenie týmusu vytvára nádor v mediastíne a tlakom na priedušnicu vyvoláva kašeľ, neskôr ťažkosti pri dýchaní, tlakom na hornú dutú žilu vzniká opuch krku, tváre, ramien, hornej časti hrudníka. Sprievodným príznakom môžu byť výpotky v pohrudnicovej dutine a okolo srdca.
Lymfóm v bruchu zapríčiňuje zväčšovanie a bolesti brucha. Môže ovplyvniť priechodnosť čriev a vyvolať zápchu, nevoľnosť a vracanie. Tlak na močovody môže zapríčiniť ťažkosti s vylučovaním moču. Porucha močenia môže vzniknúť aj ako prejav tzv. syndrómu nádorovej lýzy. Tento je dôsledkom rozpadu buniek rýchlo rastúceho nádoru. Z rozpadových produktov vzniká nadmerné množstvo kryštálikov kyseliny močovej, ktoré upchávajú kanáliky obličiek a vzniká obličková nedostatočnosť. Dieťa menej močí, je opuchnuté, má poruchy srdcovej činnosti a zmeny vo vnútornom prostredí.
Infiltrácia mozgu alebo miechy sa prejaví bolesťami hlavy a neurologickými príznakmi podľa miesta postihnutia. Na koži a v podkoží môžu byť svrbivé začervenané alebo fialové uzlíky.

Po rozšírení lymfómu do kostnej drene sú príznaky, ako boli opísané pri leukémii.

Diagnóza
Diagnóza lymfómu u detí nie je vždy jednoduchá, pretože počiatočné príznaky sú podobné ako pri iných – nemalígnych chorobách. Najmä zväčšenie lymfatických uzlín je u detí najčastejšie príznakom infekcie. Preto je dôležité lekárovi presne opísať príznaky a vývoj choroby. Lekár zvyčajne ako prvú príčinu musí vylúčiť infekciu vyšetrením dieťaťa a vyšetrením krvi a ďalších materiálov. Deti často dostanú antibiotiká predtým, ako prídu
k onkológovi. Ak liečba nie je účinná, alebo sa napriek tomu stav dieťaťa zhoršuje, vyberie sa
jedna postihnutá lymfatická uzlina alebo sa odoberie vzorka z iného postihnutého miesta
a urobí sa histologické vyšetrenie. Pri ňom sa určí rozsah postihnutia uzliny a histologický typ lymfómu. Presné určenie typu NHL je dôležité, pretože pri rôznych typoch je liečba odlišná.
Ak je dieťa v zlom stave a je potrebné urýchlene začať liečbu, niekedy pomôže rýchle určiť diagnózu vyšetrenie kostnej drene alebo výpotkov. Histologické vyšetrenie lymfómu je však vždy potrebné. Robí sa aj vyšetrenie tkaniva prietokovou cytometriou, cytogenetické a molekulovo genetické.
Okrem určenia typu lymfómu je dôležité aj zistenie rozšírenia choroby, teda štádia. Na to
slúži vyšetrenie kostnej drene a likvoru (podobne ako bolo opísané pri leukémii)
a zobrazovacie vyšetrenia: sonografia, rtg., CT, magnetická rezonancia, pozitrónová emisná
tomografia, niekedy aj rádioizotopové vyšetrenie kostí. Týmito vyšetreniami sa zisťuje
veľkosť a miesto postihnutia lymfatických uzlín, infiltrácia v mozgu, pľúcach, rozšírenie
choroby v brušných orgánoch a prítomnosť výpotkov.
Podľa rozsahu postihnutia sa určujú štyri štádiá NHL.

Liečba
Základnou liečbou NHL je chemoterapia. Operácia sa využíva len na odber postihnutého tkaniva na vyšetrenie (biopsia), na zavedenie centrálneho venózneho katétra alebo na liečbu komplikácií. Rádioterapia sa používa len veľmi zriedka.
NHL sa v SR liečia štandardne podľa protokolov skupiny BFM. Typ, intenzita a dĺžka liečby sa určí podľa histologického typu NHL a podľa štádia ochorenia. Súčasťou liečby je aj podávanie cytostatík do likvoru podľa plánu v protokole liečby. Pri lymfoblastických lymfómoch je liečba podobná ako pri ALL. Zrelé B-bunkové lymfómy rastú veľmi rýchlo a liečba pri nich je intenzívnejšia. Podáva sa kombinácia niekoľkých cytostatík v 5 – 6 dní trvajúcich blokoch chemoterapie, medzi ktorými je prestávka 2 – 3 týždne. Táto intenzívna liečba vyvolá útlm krvotvorby, ale často aj iné komplikácie, najmä poškodenie slizníc (mukozitídu) v ústach, občas aj v ďalších častiach tráviaceho traktu. Môžu sa vyskytnúť aj ďalšie komplikácie, najmä infekcie, nevoľnosť, vracanie, hnačka, únava, príznaky ľahkého krvácania. V prestávkach liečby sa stav dieťaťa upraví a ďalší cyklus sa podá, ak nie sú prítomné závažné komplikácie. Dodržanie intenzity liečby je veľmi dôležité, pretože relapsy ochorenia vznikajú zavčasu a sú horšie liečiteľné. Okrem cytostatík je pri zrelých B-bunkových lymfómoch možné použiť aj monoklonovú protilátku proti antigénom CD20 na lymfómových bunkách. BFM skupina odporúča zatiaľ u detí ich podanie najmä pri recidíve ochorenia. V prvej línii liečby sú kritériá na ich podanie stanovené prísnejšie. V určitých časových intervaloch sa kontroluje úspešnosť liečby. Ak sa po dostatočne dlhom čase liečby zistí pretrvávanie aj malého objemu pôvodného nádorového tkaniva, urobí sa biopsia, prípadne sa tkanivo odstráni a podľa histologického vyšetrenia sa určí ďalší postup. U niektorých pacientov je možné následne podať vysoko dávkovanú chemoterapiu a autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Ak bola postihnutá kostná dreň, pri zvlášť rizikovom priebehu sa niekedy robí alogénna transplantácia.

Výsledky
V štádiách I a II sa dosahuje päťročné prežívanie až u 90 % detí, v pokročilejších štádiách je okolo 80 %, pri anaplastickom veľkobunkovom lymfóme 60 – 75 %.

Zdroj: Doc. MUDr. Emília Kaiserová, CSc.: Keď ochorie dieťa. NÁDOROVÉ OCHORENIA U DETÍ. 2. časť – Prehľad najčastejších nádorových ochorení u detí. 2015. Liga proti rakovine, Bratislava, 40 s.

U detí do piatich rokov života sa vyskytuje vzácne, najčastejší je u mladých dospelých. Asi 10 –15 % HL sa vyskytuje u starších detí a adolescentov. Vzniká v lymfatických uzlinách kdekoľvek v tele, ale najčastejšie na krku, v mediastíne a v podpazuší. Najčastejšie sa šíri lymfatickou cestou z jednej LU do ďalšej, ale v pokročilejšom štádiu sa šíri aj krvnou cestou do iných orgánov – pečeň, slezina, pľúca, kosti, kostná dreň, črevo, koža, pohrudnica, osrdcovník. Postihnuté uzliny a tkanivá majú charakteristický histologický nález a typicky sa v nich nachádzajú veľké tzv. Reedovej-Sternbergove (RS) bunky. Tieto bunky tvoria látky, nazývané cytokíny, ktoré priťahujú do uzlín iné bunky a tieto zase vytvárajú látky podporujúce rast RS buniek. Poznajú sa dve veľké skupiny HL: nodulárny HL s prevahou lymfocytov (asi 5 %) a klasický Hodgkinov lymfóm (podtypy: nodulárna skleróza, HL so zmiešanou bunkovitosťou, na lymfocyty bohatý a na lymfocyty chudobný HL).

Rizikové faktory pre vznik HL
Zvýšené riziko vzniku Hodgkinovho lymfómu sa udáva u súrodencov osôb postihnutých HL (možno pre vystavenie rovnakým infekciám v detstve alebo pre určitú genetickú náchylnosť), u ľudí s lepším socioekonomickým stavom (predpokladá sa, že v mladšom veku sú menej vystavení infekciám), u ľudí s primárnym alebo sekundárnym deficitom imunity. Spúšťačom procesov, ktoré vyvolajú vznik HL môže byť abnormálna reakcia imunitného systému na infekciu Epsteinovým-Barrovej vírusom alebo na iné infekcie.

Príznaky
Asi 1/3 chorých má celkové príznaky (B symptomatológia) – horúčka nad 38 °C, pokles hmotnosti viac ako 10 %, nočné potenie, svrbenie kože, môže tiež byť nechutenstvo a únavnosť.
Typické je pomalé zväčšovanie uzlín na krku a nad kľúčnou kosťou. Najčastejšie sa začína v jednej skupine uzlín a postupne sa šíri do ďalších. Priebeh je pomalší ako pri NHL, proces môže trvať týždne až mesiace. Postihnuté uzliny sú tvrdé, nebolestivé, ale u dospelých sa udáva bolesť v postihnutej oblasti po pití alkoholu. Ak je nádor v mediastíne, tlakom na priedušnicu vyvoláva kašeľ a dýchavicu, ktoré nereagujú na antibiotickú liečbu, niekedy je bolesť za hrudnou kosťou. Rozšírenie choroby do brucha môžu sprevádzať jeho bolesti.

Diagnóza
Pre lekára je dôležitý údaj o výskyte uvedených celkových príznakov a o dĺžke ich trvania, aj o vývoji vami pozorovaného zväčšovania lymfatických uzlín, dýchacích ťažkostí alebo bolestí brucha. Tiež je dôležitý údaj o prekonaných infekciách, pretože tie sú najčastejšou príčinou zväčšenia uzlín u detí. Pri vyšetrení venuje lekár zvláštnu pozornosť najmä stavu lymfatických uzlín, pečene a sleziny. Na zobrazenie postihnutých uzlín a iných orgánov sa využíva sonografia, rtg. hrudníka, CT pľúc a brucha, magnetická rezonancia brucha, PET, izotopové vyšetrenie kostí, vyšetrenie kostnej drene. Väčšina týchto vyšetrení sa môže urobiť až po definitívnom určení diagnózy a typu HL histologickým vyšetrením postihnutej lymfatickej uzliny. Na vyšetrenie sa v celkovej anestézii vyberie celá uzlina z najlepšie dostupného miesta, prípadne vzorka z iného postihnutého orgánu.
Podľa nálezov na uvedených vyšetreniach sa určí rozsah (štádium) choroby. Každé zo štyroch klinických štádií môže mať ešte podtyp A alebo B, čo znamená neprítomnosť či prítomnosť systémových príznakov.

Liečba
Pri HL sa môže použiť niekoľko typov liečby: chemoterapia, rádioterapia, vysoko dávkovaná chemoterapia s následnou transplantáciou kmeňových buniek a novšie aj monoklonové protilátky. V Slovenskej republike sa liečba robí podľa protokolu nemeckej skupiny pre
liečbu Hodgkinovej choroby u detí, ktorej základom je chemoterapia a rádioterapia.
Podľa štádia a podľa odpovede na liečbu dostane dieťa 2 – 6 cyklov chemoterapie. Jeden cyklus trvá približne 1 mesiac, lieky sa podávajú v tabletách a do žily napríklad v prvých dvoch týždňoch, s následnou dvojtýždňovou prestávkou (režim je v rôznych protokoloch rôzny). Rádioterapia je súčasťou tejto liečby, podáva sa tiež podľa štádia a podľa odpovede na chemoterapiu, vždy po jej skončení. Dávky RT používané v súčasnosti sú nižšie ako v predchádzajúcich rokoch a neskoré následky by mali byť zriedkavejšie a menej závažné.
Ožiariť sa majú všetky pôvodne postihnuté oblasti. V určených časových intervaloch sa
zobrazovacími vyšetreniami kontroluje odpoveď na liečbu v prestávkach liečby a aj po jej skončení. Ak choroba nereaguje dostatočne – podľa presne určených kritérií, alebo sa napriek liečbe zhoršuje, zvolí sa ďalšia línia chemoterapie alebo aj vysoko dávkovaná chemoterapia s následnou transplantáciou. Pri nepriaznivom priebehu je možné použiť aj novšie monoklonové protilátky, ale ich podávanie u detí nie je zatiaľ štandardné.

Výsledky
V súčasnosti možno vyliečiť až do 95 % chorých s Hodgkinovou chorobou. O niečo horšie sú
výsledky pacientov v III. a IV. štádiu ako v prvých dvoch štádiách, horšie sú pri prítomnosti systémových príznakov, ak vznikne relaps ochorenia alebo je choroba rezistentná na liečbu.
Vzhľadom na takéto dobré výsledky a dlhodobé prežívanie veľkého počtu pacientov si zasluhujú mimoriadnu pozornosť neskoré následky liečby, ktoré spôsobuje RT aj CHT,
a najmä ich kombinácia. Sledovať treba najmä možný vznik poruchy funkcie štítnej žľazy,
poškodenie srdca, pľúc, poruchy plodnosti, sekundárne malignity v ožiarených miestach,
u mladších detí prípadne poruchu rastu ožiarených tkanív.

Zdroj: Doc. MUDr. Emília Kaiserová, CSc.: Keď ochorie dieťa. NÁDOROVÉ OCHORENIA U DETÍ. 2. časť – Prehľad najčastejších nádorových ochorení u detí. 2015. Liga proti rakovine, Bratislava, 40 s.